windows-1251Артериальная гипертензия и сахарный диабет
Украинская баннерная сеть

Артериальная гипертензия и сахарный диабет В.Г. Передерий, Н.Н. Безюк Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, сахарный диабет, лечение

За последнее десятилетие наблюдают значительный прогресс в понимании патогенеза сахарного диабета (СД) и разработке новых подходов к его лечению, с чем связаны большие надежды у больных и врачей, занимающихся их лечением.

Однако остаются серьезные проблемы. СД является одним из самых распространенных заболеваний – им страдает приблизительно 5–7 % населения земного шара! Считают, что еще у 2 % имеется недиагностированный СД.

Распространенность СД продолжает расти, увеличивается смертность, обусловленная его осложнениями. К сожалению, практически у половины больных СД II типа диагностируют только после развития осложнений, а пациенты с диагностированным СД часто не получают оптимального лечения [25].

Традиционно лечением СД занимаются эндокринологи. Но поскольку СД очень часто сопровождается другими заболеваниями, больные с СД находятся под наблюдением кардиолога или терапевта. Следует также учесть, что до 80 % пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых осложнений [27]. Таким образом, с точки зрения кардиолога, можно сказать, что СД является не только эндокринным заболеванием, но и сердечно-сосудистым заболеванием.

В этой связи очень важно не только повышение понимания терапевтами и кардиологами значения СД, необходимости его своевременного выявления, роли антидиабетического лечения, но и особенностей ведения больных с сопутствующей патологией, прежде всего, артериальной гипертензией (АГ), наиболее часто встречающейся в клинической практике. Это тем более важно, так как получены убедительные доказательства того, что активное лечение дислипидемии и АГ у больных с СД предупреждает сердечно-сосудистые осложнения и смертность.

Наша статья основана на результатах последних больших рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые меняют наше традиционное отношение к сочетанию этих двух заболеваний. Целью статьи является обсуждение значения и особенностей лечения АГ у больных с СД.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия

Распространенность АГ у больных с СД очень высока, практически в 2 раза выше, чем у лиц с нормальным уровнем глюкозы [11]. У 70 % больных с СД II типа есть АГ. При этом приблизительно у 40 % больных с СД артериальное давление (АД) выше 160/90 мм рт. ст. [29]. Сочетание СД и АГ очень опасно, так как синергизм воздействия этих основных факторов риска на органы-мишени приводит к ускорению развития и прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний, атеросклероза периферических артерий, нефропатии, ретинопатии и внезапной смерти. 75 % всех осложнений СД связаны с наличием АГ, включая нефропатию и почечную недостаточность [7, 54]. Таким образом, подавляющее число больных с СД имеют АГ и повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений.

Механизмы, которые могут привести к развитию АГ у больных c СД, включают генетические факторы, симпатическую гиперактивность и метаболические аномалии, характерные для СД. При СД II типа АГ является составной частью метаболического синдрома, проявляющегося наличием резистентности к инсулину (метаболический синдром Х), гиперинсулинемией, дислипидемией, аномалиями свертывающей системы крови и ожирением, часто предшествующего развитию СД, и, кроме этого, предрасполагающего к преждевременному развитию ИБС [20]. Известно также, что длительная гипергликемия может привести к развитию диабетической нефропатии, которая, в свою очередь, способствует возникновению и/или прогрессированию АГ [16]. Поэтому СД II типа имеет прямую связь с АГ и может предшествовать ее развитию.

При СД I типа АГ обычно связана с наличием альбуминурии и обусловлена ранним развитием нефропатии. При этом есть прямая связь между распространенностью АГ и наличием диабетической нефропатии [38]. Сообщается о наличии АГ у 79 % больных c СД I типа при наличии диабетической нефропатии [52].

Сахарный диабет, артериальная гипертензия и почки

При СД вначале возникает гиперфильтрация глюкозы, вследствие плохого контроля ее уровня. Поражение почек при СД происходит вследствие прогрессирующего уменьшения скорости фильтрации, что приводит к компенсаторному увеличению клубочкового капиллярного давления и повреждению клубочков, проявляющемуся вначале микроальбуминурией, а затем протеинурией.

Общеизвестными факторами риска развития поражения почек у больных с СД являются нарушения регуляции уровня глюкозы, АГ, протеинурия, повышение употребления протеина и гиперлипидемия [6, 44].

АГ может быть причиной поражения почек при СД. Повышенное АД приводит к ишемии почечных канальцев, провоцируя уменьшение массы почечной ткани и повышение клубочкового капиллярного давления [9]. Считают, что АГ является независимым фактором риска развития микроальбуминурии у больных с СД. В исследовании MRFIT была найдена достоверная связь между уровнем АД (как систолическим, так и диастолическим) и частотой дисфункции почек и почечной недостаточности, независимо от возраста, расы, уровня достатка и приема гипогликемических препаратов, наличия инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, уровня холестерина плазмы и курения. По сравнению с оптимальным уровнем (АД ниже 120/80 мм рт. ст.), относительный риск развития почечной недостаточности при АД более 210/120 мм рт. ст. был в 22 раза выше [32]. Высокое АД ускоряет прогрессивное увеличение экскреции альбумина у больных c СД и ускоряет нарушение функции почек. В связи с этим, активный контроль АД является очень важным у больного c СД с АГ, так как антигипертензивные препараты могут предупредить или отсрочить указанные осложнения [4, 15].

В последние годы выявлено, что уже наличие микроальбуминурии является независимым предиктором развития инсульта, ИМ, сердечной недостаточности (СН) и смерти, увеличивая риск их развития в 2 раза [13]. Наличие микроальбуминурии у больных c СД II типа увеличивает риск развития почечной недостаточности в 12 раз [29].

Микроальбуминурия (экскреция альбумина в пределах 20–300 мг/сут или 20–200 мкг/мин) рассматривается как проявление ранних стадий поражения почек и указывает на возможное развитие диабетической нефропатии, не выявляется при обычных исследованиях мочи. Распространенность микроальбуминурии у больных с АГ без СД составляет менее 7 % и зависит от возраста и расы. Распространенность микроальбуминурии у больных с СД II типа намного выше – около 30–40 % [31].

Более чем у половины больных c СД II типа в течение 15–20 лет после его диагностики развивается протеинурия [17]. После появления микроальбуминурии, особенно у больных с АГ, быстро развивается почечная недостаточность [4].

Диабетическая нефропатия характеризуется протеинурией, превышающей уровень 300 мг/сут, повышенным АД и прогрессирующим снижением функции почек. В дальнейшем это приводит к почечной недостаточности, требующей диализа или трансплантации. В нескольких длительных исследованиях показано, что если у больного возникает микроальбуминурия, то она прогрессирует в протеинурию у 22–50 % больных в течение 5–10 лет [43].

Развитие АГ приводит к дальнейшему прогрессированию снижения функции почек при СД I и II типов. При возникновении почечной недостаточности выживаемость больных в течение 5 лет составляет в Германии 5 %, в Австралии – 27, в США – 21 [45].

Развитие протеинурии является также маркером распространенного повреждения сосудов и указывает на повышение риска развития почечной недостаточности, макрососудистых осложнений и особенно ИБС. Как микроальбуминурия, так и протеинурия имеют прямую корреляцию со снижением выживаемости больных с СД I и II типов (таблица).

Таблица Предикторы смертности от сердечно-сосудистых осложнений при СД (Brit. Med. J. – 1996. – Vol. 313. – P. 779)

Так как и АГ, и микроальбуминурия являются основными детерминантами развития почечной недостаточности, сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных с СД, в последних исследованиях был сделан акцент на том, как антигипертензивные препараты влияют на АД и протеинурию.

Важность контроля артериального давления. Что дает лечение артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом?

Стратегия лечения таких болезней, как АГ и СД, всегда вызывала повышенный интерес, особенно с тех пор, как была доказана возможность их успешного лечения. Основными вопросами для обсуждения были: когда начинать лечение, какой должен быть целевой уровень снижения АД и какой метод лечения лучше? Попробуем ответить на эти вопросы на основании данных рандомизированных клинических исследований, которые являются в настоящее время основой лечебной практики. Антигипертензивная терапия может уменьшать частоту осложнений у больных с СД вследствие того что,
во-первых, снижение АД приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений независимо от наличия или отсутствия СД, а во-вторых, некоторые классы антигипертензивных препаратов могут обладать дополнительным воздействием на органы-мишени, кроме их влияния на уровень АД.

Влияние лечения АГ у больных с СД на прогноз изучали в нескольких плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Во всех этих исследованиях было показано уменьшение по сравнению с плацебо частоты развития ИМ, инсульта и общей смертности при лечении мочегонными и b-блокаторами [12], блокаторами кальциевых каналов [53] и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [50].

При этом была выявлена связь эффективности препаратов со степенью снижения АД. Но самым главным и довольно неожиданным выводом этих исследований явилась большая эффективность лечения АГ у больных с СД, чем лечение АГ у больных без СД. Это подтверждает известный факт, что эффективность лечения АГ выше у больных с большим риском. Наконец, в исследовании НОРЕ было выявлено, что применение ингибитора АПФ рамиприла приводило к уменьшению риска развития СД на 34 %.

Что важнее – снижение артериального давления или снижение уровня глюкозы?

Как показывают последние исследования, активное снижение АД является более важным фактором в уменьшении частоты сердечно-сосудистых осложнений и замедления прогрессирования поражения почек, чем интенсивный контроль уровня глюкозы [3, 14, 22, 53, 54]. Эти данные показывают, с одной стороны, связь между АГ и поражением почек, а также важность снижения АД у больных с СД, с другой стороны – связь между эффективным лечением АД и ренопротекцией. В комбинации с эффективным контролем уровня глюкозы результаты лечения намного лучше.

До какого уровня необходимо снижать артериальное давление у больных с сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертензией?

В последних рекомендациях ВОЗ [54] и в Национальной программе Украины по профилактике и лечению артериальной гипертензии [1] рекомендовано снижать АД у больных c СД до уровня ниже 130/85 мм рт. ст. Откуда взяты эти цифры?

Прежде всего, у больных с диабетической нефропатией функция почек (скорость клубочковойфильтрации) является постоянной при АД не выше 125/75 мм рт. ст. У больных с СД при АД выше 125/75 мм рт. ст. увеличивается вероятность возникновения почечной недостаточности [3].

В исследовании MDRDS [41] установлено, что тщательное лечение АД замедляет снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с протеинурией. Поэтому наличие протеинурии может помочь определить, у каких больных успех строгого контроля АД может быть наибольшим. Основываясь на результатах этого исследования, больные с уровнем белка в моче 0,25–1,00 г/сут должны иметь АД не выше 130/80 мм рт. ст. У больных с уровнем белка в моче больше 1 г/сут, АД должно быть ниже 125/75 мм рт. ст. У больных с протеинурией рекомендовано также умеренное ограничение потребления белка (0,8 г/кг в сутки) с целью уменьшения степени протеинурии, что в свою очередь уменьшает скорость прогрессирования поражения почек [31].

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях были получены прямые доказательства необходимости активного снижения АД у больных с СД. Так, в исследовании UKPDS 38 было достигнуто снижение АД до 144/82 мм рт. ст. При этом было выявлено уменьшение смертности на 32 %, частоты инсультов на 44 % и частоты микроваскулярных осложнений на 37 % [54].

В исследовании ABCD [47] больные с СД II типа cо средним исходным АД 156/98 мм рт. ст. были рандомизированно разделены на 2 группы, с более низким АД на фоне лечения (132/78 мм рт. ст.) и более высоким (136/86 мм рт. ст.). Эта, казалось бы, небольшая разница в уровне АД привела к снижению общей смертности на 49 %! Однако, разницы в частоте ИМ, инсультов и СН не было отмечено.

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные доказывают необходимость снижения диастолического АД до 80 мм рт. ст., а систолического – до 130 мм рт. ст.

Обоснование выбора антигипертензивного препарата у больных с сахарным диабетом

В Национальной программе Украины по профилактике и лечению артериальной гипертензии [1] указано, что “препаратами выбора у больных c СД являются диуретики в низких дозах, а также ингибиторы АПФ и антагонисты кальция”. Отмечается также, что “можно использовать a-блокаторы – они улучшают чувствительность тканей к инсулину”. Кроме того, отмечено, что “ингибиторы АПФ, верапамил и дилтиазем предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии благодаря способности уменьшать повышенное АД в клубочках”. У больных с СД с протеинурией “преимущество следует отдавать ингибиторам АПФ”. “Цель лечения – снижение АД менее 130/85 мм рт. ст.”.

Изменились ли подходы к лечению и что изменилось в них в последнее время?

В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II), недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, диуретики и b-блокаторы уменьшают сердечно-сосудистые осложнения у больных с СД II типа в сочетании с АГ. Однако исследований по сравнительной эффективности указанных классов антигипертензивных препаратов пока очень мало.

Так, в рандомизированных исследованиях ингибиторы АПФ были более эффективны, чем дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов [14, 49]. В исследовании FACET [49] у больных, получавших фозиноприл, реже отмечалось развитие ИМ и инсульта, была также меньше частота госпитализаций, чем у больных, получавших амлодипин.

Исследование ABCD [47] было преждевременно прекращено, после того как были получены данные о значительно большей частоте фатального и нефатального ИМ в группе больных, получавших низолдипин, по сравнению с больными, получавшими эналаприл.

Следует отметить, что эффективность ингибиторов АПФ превышает ожидаемую, исходя из достигнутой степени снижения АД. Так, в исследовании НОРЕ [50] при снижении АД только на 2,4/1,0 мм рт. ст. при использовании рамиприла в течение 4,5 года было отмечено уменьшение смертности от сердечно-сосудистых причин на 37 %, общей смертности – на 24 %. Выявлено также уменьшение риска развития нефропатии и диализа на 16 %. Эти данные могут указывать на то, что ингибиторы АПФ обладают дополнительными протекторными эффектами на сосуды и сердце. Хотя они могут и быть сходными с протекторным эффектом сосудов на снижение АД, в настоящее время эти убедительные данные исследования НОРЕ можно отнести разве что только к рамиприлу.

Однако, в исследовании САРРР [23], у больных с СД, получавших каптоприл, не было выявлено разницы в суммарной частоте ИМ, инсульта и в сердечно-сосудистой смертности по сравнению с больными, получавшими b-блокаторы или диуретики. При оценке результатов исследования оказалось, что частота инсульта была выше при лечении каптоприлом.

Однако, исследование UKPDS [54] показало одинаковую эффективность каптоприла и атенолола в уменьшении частоты ИМ, инсульта, поражения периферических артерий. Каптоприл в этомисследовании назначался только дважды в день, чем можно отчасти объяснить отсутствие его преимуществ перед атенололом. Интересным представляется тот факт, что оба препарата также показали большее снижение частоты осложнений, чем можно было бы предположить из достигнутого уровня снижения АД (идентичного в обеих группах). По-видимому, каптоприл в исследовании UKPDS приводил к снижению частоты осложнений за счет протекторного эффекта на сосуды или уменьшения степени гипертрофии левого желудочка, в то время как атенолол имеет дополнительное положительное воздействие в виде хорошо доказанного уменьшения частоты внезапной смерти. Мы не должны забывать о том, что b-блокаторы уменьшают также уровень ренина.

Представляет значительный интерес тот факт, что в исследованиях САРРР и НОРЕ выявлено уменьшение развития новых случаев СД в группах больных, получавших ингибиторы АПФ.

В исследовании NORDIL [24], включающем
10 881 больного с АГ, было выявлено статистически значимое снижение частоты инсультов при лечении дилтиаземом. Однако в группе больных с СД (n=727) не было выявлено разницы в частоте сердечно-сосудистых осложнений при лечении дилтиаземом, диуретиками или b-блокаторами.

При лечении нифедипином в исследовании GITS выявлена большая частота развития ИМ и СН по сравнению с больными, получавшими диуретики, в исследовании INSIGHT [10], хотя, общая смертность была одинаковой в обеих группах. Отдельный анализ для больных с СД не проводился. Следует отметить, что высокая частота отмены препарата делает затруднительным интерпретацию результатов.

В целом последние два исследования не дают убедительного ответа на вопрос, какие антигипертензивные препараты для больных с СД лучше: блокаторы кальциевых каналов, диуретики или b-блокаторы. Однако, основываясь на результатах исследований FACET, ABCD и INSIGHT [10, 47, 49], можно сделать вывод о том, что дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов не должны использоваться как препараты выбора при лечении больных с АГ в сочетании с СД.

Насколько оправданным является выбор антигипертензивного препарата на основании только его метаболических эффектов? Этот момент в выборе лечения является очень важным, так как очень часто мы руководствуемся устоявшимися и устаревшими стереотипами. В этом плане заслуживают внимания данные, касающиеся применения диуретиков, b-блокаторов и a-блокаторов.

При лечении тиазидовыми диуретиками в течение года в исследовании SHEP было отмечено небольшое увеличение уровня глюкозы крови (с 165мг/дл до 182 мг/дл). В то же время в большом проспективном исследовании показано, что ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, а также тиазидовые диуретики не повышали риск развития диабета за 6 лет наблюдения. Напротив, b-блокаторы увеличивали риск развития СД на 28 % [19].

Оценивая метаболические эффекты антигипертензивных препаратов, необходимо помнить о достаточно противоречивых результатах, а также то, что анализ долгосрочных данных и учет жестких конечных точек показывает, что как тиазидовые диуретики, так и b-блокаторы уменьшают смертность у больных с СД и АГ. Так как 80 % больных с СД II типа умирают от макрососудистой патологии, оценка влияния антигипертензивных препаратов на частоту развития внезапной сердечной смерти, ИМ и инсульта должна быть положена в основу выбора антигипертензивного препарата у таких больных.

Рассуждая о метаболических эффектах антигипертензивных препаратов, следует отметить важную роль доксазозина. Известно, что a-блокаторы уменьшают резистентность к инсулину и уровень холестерина [36]. Поэтому этот класс препаратов может способствовать контролю уровня глюкозы у больных c СД II типа и, следовательно, теоретически улучшить выживаемость. Однако данные исследования ALLHAT [37] неожиданно показали, что у больных, принимавших доксазозин, наблюдали большую частоту развития СН, стенокардии и инсульта, чем у больных, принимавших хлорталидон. Наиболее правдоподобным объяснением этих данных является известный факт, что a-блокаторы повышают объем плазмы [5] и уровень норадреналина плазмы [33]. Кроме этого, a-блокаторы в меньшей степени влияют на степень гипертрофии миокарда [18, 35]. Основываясь на данных исследования ALLHAT, можно утверждать, что доксазозин не может применяться как препарат выбора в лечении АГ независимо от наличия или отсутствия СД.

Так какой же антигипертензивный препарат лучше для больного с сахарным диабетом?

Многие эксперты до последнего времени считали, что наилучшими антигипертензивными препаратами являются ингибиторы АПФ. И вот почему. Стратегия применения ингибиторов АПФ заключается не столько в снижении АД, сколько в антагонистическом воздействии на эффекты ангиотензина II (А II) – дилатация преимущественно эфферентных артериол клубочков почки, а значит более выраженное снижение капиллярного клубочкового давления. Поэтому препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему (РАС), особенно эффективны в уменьшении риска возникновения и прогрессирования нефропатии.

В исследовании НОРЕ [50] показано, что при одинаковом уровне АД, ингибиторы АПФ у больных с СД II типа с нормоальбуминурией или микроальбуминурией приводят к уменьшению темпов развития нефропатии на 24 % по сравнению с плацебо. В шести небольших исследованиях (количество всех больных 352) выявлено, что для больных с нефропатией ингибиторы АПФ более эффективны, чем другие антигипертензивные препараты (БРА не анализировали), в уменьшении выраженности протеинурии [40].

Многие врачи опасаются использовать препараты, блокирующие РАС, у больных с почечной патологией из-за предполагаемого ухудшения функции почек. В настоящее время есть убедительные данные о возможности безопасного применения этих препаратов до уровня креатинина
3–4 мг/дл. Риск гиперкалиемии при использовании ингибиторов АПФ, по данным больших клинических исследований, низок, не более 1,5 %.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и амлодипин) могут увеличивать протеинурию и ускорять прогрессирование болезни у больных с диабетической или недиабетической нефропатией [2, 46]. Эти данные не подтверждаются для недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, дилтиазема и верапамила, которые уменьшают выраженность протеинурии у больных с СД II типа с нефропатией [48]. Согласно последнему мета-анализу, при любом уровне АД больные, получающие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, имели более выраженную протеинурию и по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [56].

Бета-блокаторы также эффективны в лечении диабетической нефропатии. В исследовании UKPDS 39 [55] b-блокаторы и ингибиторы АПФ были эквивалентно эффективны в снижении частоты развития микроальбуминурии и протеинурии у больных с СД II типа.

Растущее значение блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

В настоящее время доступны два подхода в подавлении активности РАС – ингибиторы АПФ и селективные БРА II. Известно, что ингибиторы АПФ подавляют синтез А II, снижают АД и замедляют прогрессирование поражения органов-мишеней у больных с СД (MICRO–HOPE [51]). Существуют, однако, большие сомнения в способности ингибиторов АПФ оптимально воздействовать на РАС. Прежде всего, это относится к возможности образования А II при помощи других, а не только АПФ, ферментов [21].

Поэтому в последнее время большие надежды возлагаются на селективные БРА как на новуюлечебную стратегию с новыми возможностями блокады РАС и почечных эффектов А II. И для этого есть все основания. При лечении БРА могут быть достигнуты более значительная блокада РАС и ингибирование действия А II независимо от источника его образования.

БРА и ингибиторы АПФ дают сопоставимое снижение АД и протеинурии. Но их механизм действия исходно различен, поэтому мы не должны автоматически их отождествлять. Во-первых, рецепторы А II находятся в коре и мозговом слое почек. Возможности антагонистов А II в вазодилатации сосудов почек превышают возможности ингибиторов АПФ, что свидетельствует о том, что блокада эффектов А II должна быть выражена больше [28].

Во-вторых, в последнее время появляется все больше доказательств того, что БРА эффективны в профилактике атеросклероза, а также кардиальных и почечных осложнений АГ. Кроме того, они практически лишены побочных эффектов, характерных для ингибиторов АПФ.

Значение новых препаратов в профилактике диабетической нефропатии и прогрессировании диабетической нефропатии?

К настоящему времени имеются результаты применения двух препаратов – лозартана и ирбесартана. В первом плацебо-контролируемом исследовании по использованию БРА у больных с СД II типа было показано, что по сравнению с обычным лечением (но без ингибиторов АПФ) лозартан уменьшал уровень протеинурии на 35 % и уменьшал риск развития почечной недостаточности на 28 %. Однако лозартан не обеспечивал дополнительного протекторного влияния на почки у больных, уже получающих b-блокаторы [8].

Представляют большой интерес результаты недавно завершенного исследования PRIME по изучению эффективности БРА ирбесартана у больных с СД и АГ, так как известно, что по сравнению с лозартаном и валсартаном он приводит к более полной и длительной блокаде А II. При этом 300 мг ирбесартана более эффективны в снижении АД, чем 100 мг лозартана [30, 39].

Исследование PRIME включает 2 исследования: IRMA 2 (ирбесартан у больных с СД II типа с микроальбуминурией) и IDNT (ирбесартан у больных с диабетической нефропатией).

IRMA 2 – многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивали эффекты двух доз ирбесартана (150 мг и 300 мг в сутки) на прогрессирование микроальбуминурии в явную нефропатию у больных с АГ и СД II типа с микроальбуминурией (590 больных). Первичная конечная точка – время возникновения клинической протеинурии (более 300мг/сут) в течение 2 лет наблюдения. Вторичными точками являлись частота развития клинической протеинурии в течение 2 лет и изменения величины микроальбуминурии. Через 24 мес развитие нефропатии было достоверно ниже в группе, получавшей 150 мг ирбесартана (Р=0,08). Еще более выраженный эффект отмечен при лечении ирбесартаном в дозе 300 мг (Р<0,001). При этом лечение в суточной дозе 150 мг приводило к уменьшению микроальбуминурии на 24 %, а при суточной дозе 300 мг – на 38 % по сравнению с группой плацебо. При этом риск развития протеинурии был ниже на 70 % [40].

IDNT – многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором эффекты ирбесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина сравнивали с плацебо и другими антигипертензивными препаратами, за исключением ингибиторов АПФ, БРА и других блокаторов кальциевых каналов, у 1715 больных с АГ и СД II типа при наличии диабетической нефропатии. Первичной конечной точкой являлось время увеличения исходного уровня креатинина в 2 раза, развитие почечной недостаточности, общая смертность. Вторичными конечными точками было время наступления смерти, возникновение нефатального ИМ или госпитализации по поводу СН, перманентного неврологического дефицита, связанного с инсультом или ампутация голени. Среднее время наблюдения составило 3 года (минимальное – 2 года).

Риск увеличения креатинина плазмы в 2 раза при лечении ирбесартаном был на 37 % ниже, чем у больных, получавших амлодипин (Р<0,001), и на 33 %, чем в группе плацебо (Р=0,003). Риск развития почечной недостаточности был ниже на 23 % (Р=0,07) по сравнению с лечением амлодипином. При этом степень снижения АД была практически одинаковой в группах, получавших ирбесартан и амлодипин. Риск развития почечной недостаточности и смерти был на 20 % ниже по сравнению с обычным лечением [34]. В обоих исследованиях отмечено уменьшение частоты развития СН, но не выявлено различий между смертью от сердечно-сосудистых причин и общей смертностью.

Ирбесартан приводит к мягкому, дозозависимому снижению АД, сохраняющемуся в течение 24 часов при назначении препарата 1 раз в сутки. Исключительно хорошая переносимость ирбесартана (идентична переносимости плацебо) очень важна в клинике, так как прекращение лечения многими антигипертензивными препаратами часто связано с их плохой переносимостью [42]. Результаты сравнительных исследований показывают, что больные значительно чаще продолжают применять монотерапию ирбесартаном (60,8 %) по сравнению с больными, применявшими антигипертензивные препараты других классов (44,2 %, P=0,001), а также лозартан [26]. Среди больных, сохранивших начальную монотерапию или комбинированную терапию через год лечения, значительно больше больных, принимавших ирбесартан (76,8 %), по сравнению с препаратами других классов или лозартаном (69,5 %, Р=0,004).

Алгоритм достижения целевого уровня артериального давления у больных с сахарным диабетом

Современное понимание проблемы сочетания АГ и СД заключается в том, что контроль АД является ключевым фактором в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД, и ингибиторы АПФ и БРА являются препаратами выбора для достижения этой цели. Лечение нужно начинать как можно раньше при АД выше 130/85 мм рт. ст.

На основании имеющихся результатов клинических исследований можно предложить следующий алгоритм лечения АГ у больных с СД. Диуретики и ингибиторы АПФ/БРА (в виде монотерапии и затем в комбинации при наличии проблемы снижения АД) представляются идеальными для начальной терапии, что связано с тем, что оба класса уменьшают частоту сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирование поражения почек [4].

Если не достигнут целевой уровень АД, больного следует перевести на фиксированные комбинации препаратов в одной таблетке (диуретик + ингибитор АПФ). Если и после этого АД у больного c СД выше 130/80 мм рт. ст. и не снижено, а частота сокращений сердца (ЧСС) более 80 в 1 мин, следует добавить b-блокатор (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов), а если ЧСС менее 80 в 1 мин – добавить дигидропиридины. Если и в этом случае АД не снизилось, к лечению можно добавить a-блокатор на ночь или отправить больного на консультацию к специалисту-кардиологу (схема).


Схема. Алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

Заключение

Эффективное лечение АГ у больных с СД чрезвычайно важно. Лучшим подходом в лечении АГ у больных с СД в настоящее время, по данным последних исследований, являются ингибиторы АПФ и БРА II. Такое лечение приводит не только к снижению АД, но и к уменьшению альбуминурии. Это связано с тем, что блокада РАС приводит к уменьшению частоты поражения функции почек и замедлению прогрессирования нарушения их функции, а также развития осложнений, включая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение скорости клубочковой фильтрации можно предупредить более эффективным лечением данными препаратами больных с микроальбуминурией. Причем БРА представляются более эффективными, чем другие препараты, именно у больных с микроальбуминурией или протеинурией. Даже у больных с нефропатией возможно замедление степени снижения скорости клубочковой фильтрации при помощи антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и БРА. Это тем более важно, так как в нашей практике микроальбуминурия рутинно не определяется, и поражение почек диагностируется с большим опозданием, как правило, уже при наличии нефропатии. Поэтому такой подход у больных с АГ и СД показан независимо от наличия или отсутствия альбуминурии.

Поэтому медикаментозное лечение АГ у больных с СД нужно начинать с более низких величин АД (выше 130/85 мм рт. ст.), чем это принято при отсутствии СД. Целевой уровень снижения АД также ниже, чем обычно принято, – менее 130/80 мм рт. ст., а препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и БРА II. При недостаточном эффекте к лечению добавляют b-блокаторы и диуретики. Противопоказания к назначению или непереносимость b-блокаторов предполагают их замену на недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или a-блокаторы резервируются только на тот случай, когда целевой уровень АД не достигнут при лечении другими препаратами (см. схему).

Такое лечение приведет к уменьшению частоты развития почечной недостаточности и, следовательно, потребности в гемодиализе и пересадке почек.

Литература

1. Посiбник до Нацiональної програми профiлактики i лiкування артерiальної гiпертензiї. – К., 1999. – С. 52.
2. Agodoa L., Appel L., Bacris G. Effect of ramipril vs. amlodipine on renal outcomes in hypertensive nefrosclerosis: a randomized controlled trial // J.A.M.A. – 2001. – Vol. 285. – P. 2719-2728.
3. Bacris G. Progression of diabetic nephropathy: a focus on arterial pressure level and methods of reduction // Diabetes Res. Pract. – 1998. – Vol. 39. – P. 35-49.
4. Bacris G., Williams M., Dworkin L. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach // Amer. J. Kidney. – 2000. – Vol. 36. – P. 646-661.
5. Bauer J., Jones L., Gaddy P. Effects of prazosin therapy on blood pressure, renal function, and body fluid composition // Arch. Intern. Med. – 1984. – Vol. 144. – P. 1196-1200.
6. Biesenbach G., Janko O., Zazgornic J. Similar rate of progression in the predialysis phase in type 1 and 2 diabetes mellitus // Nephrol. Dial. Transplant. – 1994. – Vol. 9. – P. 1097-1102.
7. Bild D., Teutsch S. The control of hypertension in patients with diabetes: a public health approach // PUBLIC Health Rep. – 1987. – Vol. 102. – P. 522-529.
8. Brenner B., Cooper M., DeZeeuw D. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy (RENAAL Study Investigators) // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 861-869.
9. Brown T., Carter B. Hypertension and end-stage renal disease // Ann. Pharmacother. – 1994. – Vol. 28. – P. 359-366.
10. Brown M., Palmer C., Castaigne A. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 366-372.
11. Burt V., Whelton P., Roccella E. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991 // Hypertension. – 1995. – Vol. 25. – P. 305-313.
12. Curb J., Pressel S., Cutler J. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension (SHEP) // J.A.M.A. – 1996. – Vol. 276. – P. 1886-1892.
13. Dinneen S., Gerstein H. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus: A systematic overview of the literature // Arch. Intern. Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 1413-1418.
14. Estacio R., Jeffers B., Hiatt W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 645-652.
15. Estacio R., Jeffers B., Gifford N. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 54-64.
16. Fagan T., Dedwania P. The cardiovascular dysmetabolic syndrome // Amer. J. Med. – 1998. – Vol. 105. – P. 77-82.
17. Gerstein H., Mann J., Pogue J. Prevalence and determinants of microalbuminuria in high-risk diabetic and nondiabetic patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation study: The HOPE study investigators // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 35-39.
18. Gottdiener J., Reda D., Massie B. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension: Comparison of six antihypertensive agents: The Department of Veterans Affairs Cooperative Study on Antihypertensive Agents // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 2007-2014.
19. Grees T., Nieto F., Shahar E. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus: The Atherosclerosis Risk in Communities Study // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 905-912.
20. Haffner S. Epidemiology of type 2 diabetes: Risk factors // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P. 3-6.
21. Hannon S., Vijayaraman P., Sonnenblick E. Persistent formation of angiotensin II despite treatment with maximally recommended doses of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with chronic heart failure // JRAAS. – 2000. – Vol. 1. – P. 147-150.
22. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755-1762.
23. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (САРРР) randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611-616.
24. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and B-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 359-365.
25. Harris M., Eastman R. Early detection of undiagnosed diabetes mellitus: a US perspective // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2000. – Vol. 16. – P. 230-236.
26. Hasford J., Mimran A., Simon W. Role of blood pressure control for antihypertensive persistence: ICE-a population based European study // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 142.
27. Herlitz J. How to improve the cardiac prognosis for diabetes // Diabetes. – 1999. – Vol. 22. – P. 89-96.
28. Hollenberg N., Fisher N., Price D. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. – 1998. – Vol. 32. – P. 387-392.
29. Humphrey L., Ballard D., Frohert P. Chronic renal failure in non-insulin-dependent diabetes mellitus: A population based study in Rochester, Minnesota // Ann. Intern. Med. – 1989. – Vol. 111. – P. 788-796.
30. Kassler-Taub K., Littlejohn T., Elliot W. Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan, in mild-to-moderate hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 11. – P. 445-453.
31. Keane W., Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position of the National Kidney Foundation. Amer. J. Kidney Dis. – 1999. – Vol. 33. – P. 1004-1010.
32. Klag M., Whelton P., Randall B. Blood pressure and end-stage renal disease in men // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 13-18.
33. Leenen F., Smith D., Faraks R. Vasodilators and regression of left ventricular hypertrophy: Hydralazine versus prazosin in hypertensive patients // Amer. J. Med. – 1987. – Vol. 82. – P. 969-978.
34. Lewis E., Hunsicker L., Clarke W. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 851-860.
35. Liebson P., Granditis G., Dianzumba S. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutrition-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 698-706.
36. Littel H. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and the treatment of hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1996. – Vol. 9. – P. 150-154.
37. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlorthalidone: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J.A.M.A. – 2000. – Vol. 283. – P. 1967-1975.
38. Norgardt K., Feldt-Rasmussen B., Barch-Jahnsen K. Prevalence of hypertension in type 1 diabetes mellitus // Diabetologia. – 1990. – Vol. 33. – P. 407-410.
39. Oparil S., Calhoun D. Managing the patients with hard to control hypertension // Amer. Fam. Physician. – 1998. – Vol. 57. – P. 1007-1014.
40. Parving H., Lehnert H., Broshner Mortensen J. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 870-878.
41. Peterson J., Adler S., Burkart J. Blood pressure control, proteinuria, and the progression renal disease: the Modification of Diet in Renal Disease Study // Ann. Intern. Med. – 1995. – Vol. 123. – P. 754-762.
42. Pouleur H. Clinical overview of ibersartan: a new angiotensin II receptor antagonist // Amer. J. Hypertension. – 1997. – Vol. 10. – P. 18-24.
43. Rene de Cotret P. Relationships among diabetes, microalbuminuria, and ACE inhibition // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1998. – Vol. 32. – P. 9-17.
44. Ritz E., Orth S. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 1127-1133.
45. Ritz E., Rychlic I., Locatelli F. End-stage renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of worldwide dimensions // Amer. J. Kidney Dis. – 1999. – Vol. 34. – P. 795-808.
46. Ruggenenti P., Perna A., Benini R. Effects of dihydropyridine calcium channel blockers, angiotensin-converting enzyme inhibition and blood pressure control on chronic, nondiabetic nephropathies // J. Amer. Soc. Nephrology. – 1998. – Vol. 9. – P. 2096-20101.
47. Schrier R., Estacio R. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1969.
48. Smith A., Toto R., Bacris G. Differential effects of calcium channel blockers on size selectivity of proteinuria in diabetic glomerulopathy // Kidney. – 1998. – Vol. 54. – P. 889-886.
49. Tatti P., Pachor M., Byington R. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P. 597-603.
50. The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators (HOPE). Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
51. The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes people with diabetes mellitus. The HOPE and the MICRO – HOPE substudy // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 253-259.
52. Tornow L., Rossing P., Gall M. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V // Diabetes Care. – 1994. – Vol. 17. – P. 1247-1251.
53. Tuomileto J., Rastenyte D., Birkenhagen W. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension: Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators (SYST-EUR) // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 677-684.
54. UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 703-713.
55. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 713-720.
56. Weidman P., Schneider M., Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-anaysis // Nephrol. Dial. Transplant. – 1995.

V.G. Perederiy, N.N. Bezyuk

In this article successful strategies for the reduction of cardiovascular and renal complications in patients with coexistent type 2 diabetes mellitus and hypertension are analysed. The results of the randomised studies performed during recent years are reviewed. The advantages of angiotensin II receptor blockers for prevention and treatment of diabetic nephropathy are shown.